年轻患者急性发热应重视单核细胞增多症的鉴别诊断
年轻患者急性发热应重视单核细胞增多症的鉴别诊断
"发热是一组疑难病症，是内科医生一直面临的一个巨大挑战"、"及时发现发热的原因并给予正确的处理对内科医生来说非常重要，但也非常困难"。急性发热的患者通常首先选择在基层医院内科就诊，由于导致急性发热的病因多种多样，仅感染性病因就达数十种，所以针对不同病因的处理差别很大。因此，正确的初步鉴别诊断对于患者的正确处理、减少误诊漏诊误治非常重要。我们在临床实践中发现，在因急性发热来诊的患者中，许多患者有过辗转多家医院、几经多种经验性药物治疗的过程，而由于缺乏病原学证据，常常因一时未能确诊，担心患有恶性肿瘤等导致焦虑，严重影响身心健康。在日常临床实践中我们发现，上述问题在急性发热伴有"传染性单核细胞增多"患者的诊治过程中尤为突出，现就相关的几个常见问题，和大家分享我们的点滴体会。
外周血白细胞中的单个核细胞(mononuclear leukocytes)包括淋巴细胞(lymphocytes)和单核细胞(monocytes)。"传染性单核细胞增多"临床上通常是指由于感染性病因(病毒最多见)导致的外周血单个核细胞比例异常增高的情况，实为一种临床化验异常发现，按照感染的病原体不同，又主要包括了以下两种情况：
1．传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM):
IM是EB病毒(Epstein–Barr virus，EBV)所导致的急性或亚急性感染性疾病，常表现为急性发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾大、外周血中单个核细胞及变异淋巴细胞增多。在"传染性单核细胞增多"中占绝大多数(约90%)。
2．传染性单核细胞增多综合征(infectious mononucleosis syndrome):
也称为"单核细胞增多症样综合征"、"EBV阴性单核细胞增多症"，临床表现和IM类似，由EBV以外的其他病原体引起，如巨细胞病毒(CMV)、HIV、弓形虫感染等。在"传染性单核细胞增多"中约占10%。
对于因急性发热而就诊的患者，临床医生接诊时会首先根据其临床表现、生命体征等排除紧急情况，如血流感染、中枢神经系统感染等，并立即给予相应处置(具体不在本文介绍)。此外需要注意以下情况，尽早发现其是否存在"传染性单核细胞增多"。
1．病史询问、体格检查方面：
除主诉发热外，患者通常还会主诉不同程度的咽痛、颈部淋巴结肿大、皮疹、纳差、乏力、头痛、咳嗽、畏光等，许多患者可能会自以为是"急性扁桃体炎"等自行服用抗菌药物，但无效；服用非甾体消炎药(NSAIDs)暂时控制体温后则可感觉症状可以明显减轻，精神、胃纳改善明显，但NSAIDs药效消失后症状反复。在体检时通常发现患者常有咽峡炎、双侧颈部或全身多处淋巴结肿大，可有肝肿大、脾肿大、躯干充血性皮疹、眼睑水肿等。
2．常规化验检查方面：
血常规检查外周血WBC计数通常增高，也可以正常或者减低，但其中淋巴细胞比例(Lym%)增高，Lym%>50%常常是发现"传染性单核细胞增多"最简单、最关键的线索。有些经自动血液分析仪检测血常规时还会发现相当比例的无法分类的白细胞，进一步外周血涂片镜检发现为变异淋巴细胞(atypical lymphocytes)。
其他常规生化检查常发现转氨酶增高、乳酸脱氢酶(LDH)增高。
1．IM：
IM是由EBV原发感染所导致的急性或亚急性感染性疾病，常通过唾液经过密切生活接触、接吻等传播，表现为急性发热、咽峡炎、淋巴结肿大、肝脾大、外周血中单个核细胞及变异淋巴细胞增多。
感染通常发生在儿童期，50%的儿童可以出现症状性IM，除少数进展为EBV相关性噬血细胞综合征(EBV–associated hemophagocytic syndrome，EBV–AHS)、预后凶险、病死率高以外，常呈自限性，预后良好。随着年龄的增长，一方面健康人群EBV血清阳性比例逐年上升提示其呈慢性潜伏感染状态，EBV原发感染的易感人群在减少；但是，另一方面EBV原发感染导致的IM的临床表现通常更加显著，持续时间更长，原因可能与感染者年龄增长后，其原发感染EBV的病毒量通常更多、EBV引发的细胞免疫功能更强有关。与此同时，需要鉴别的疾病谱更广，加上非儿科专业的临床医生对IM的熟悉程度存在差异，早期迅速诊治IM面临挑战。
对于临床表现为发热、咽痛、淋巴结肿大、外周血Lym%增高的年轻患者均应考虑IM的可能，尤其伴有上颚黏膜出血点、双侧颈后部或全身多处淋巴结肿大时，与急性化脓性扁桃体炎单侧颌下淋巴结肿大明显不同。
外周血中变异淋巴细胞比例>10%也具有诊断意义；另外由于EBV原发感染B淋巴细胞后诱导其产生针对EBV抗原、马和羊红细胞抗原的循环抗体，后者称为嗜异性抗体(heterophile antibodies)，因此可以利用马或羊红细胞通过嗜异凝集试验进行检测，也具有诊断意义。必要时也可通过检测抗EBV衣壳抗原IgM抗体(EBV–VCA–IgM)诊断。尽管多数IM患者血中EBV DNA检测阳性，但由于缺乏抗病毒治疗有效的证据，在其他诊断依据明确的情况下，一般不主张进行核酸检测。
2．CMV感染：
原发性CMV感染可以表现为"传染性单核细胞增多"，和IM相比，除肝脏炎症非常普遍、发热病程相对较长以外，其他临床症状轻微，如咽峡炎少见或轻微、淋巴结肿大轻微、外周血Lym%和变异淋巴细胞比例增高较IM幅度轻。确诊需要检测CMV特异性IgM抗体。多数患者预后良好。
3．HIV感染：
原发性HIV感染，也称为急性HIV感染，多经过性接触、血液传播，也可通过母婴垂直传播，多数患者临床症状轻微，临床表现以发热最为常见，可伴有咽痛、盗汗、恶心、呕吐、腹泻、皮疹、关节痛、淋巴结肿大及神经系统症状，1～3周后自限。也可表现为传染性单核细胞增多综合征、急性脑膜脑炎、吉兰–巴雷综合征、皮肤黏膜溃疡等。但相比IM，起病急、皮疹、腹泻及干咳多见、咽峡炎表现轻微、渗出性咽峡炎少见、肝脾肿大少见、Lym%>50%者少、变异淋巴细胞比例>10%者少、肝酶增高少见。
从原发性HIV感染发生至血中能测出HIV抗体需要3～4周，此前感染者处于"窗口期"，虽然血中能够检出HIV抗原及病毒，但HIV抗体尚未形成，HIV抗体检测试验呈阴性。所以HIV抗体检测不能用于诊断早期原发性HIV感染，应行HIV RNA或p24抗原检测以明确，因为正确早期诊断对感染者尽早接受相应治疗、预防传染他人均非常重要。
4．其他：
有报道弓形虫感染、人类疱疹病毒6型(human herpesvirus type 6，HHV–6)、HHV–7和HBV感染也可导致"传染性单核细胞增多"。但这些情况少见，与IM相比，常无咽峡炎，并且血液淋巴细胞变化不明显，确诊需要除外常见的EBV、CMV、HIV感染和相应的特异性抗体检测。
1．IM最好的临床处理是对症支持治疗：
来内科门诊就诊的IM患者多为正在求学的学生和刚参加工作的年轻人，面临很大的学习和工作压力，患者及家属都非常容易焦虑，担心患了难以确诊的"不治之症"，对于尽快确诊、迅速改善症状要求迫切，因"有病乱投医"而滥用抗菌药物，导致菌群紊乱从而继发真菌二重感染、过度接受不必要的有创检查如骨髓检查、骨髓活检、淋巴结活检等的情况并不少见。由于医患关系紧张的缘故，导致社区医院医生一方面有过分强调严重的恶性疾病可能性的倾向，并且盲目扩大鉴别诊断的疾病范围，进一步加重患者焦虑；另一方面由于短期无法明确诊断，为满足患者尽快减轻症状的要求而不恰当使用糖皮质激素，也会带来隐患。
因此，临床医生对于急性发热、咽峡炎、多发淋巴结肿大等表现起病的年轻患者要考虑IM诊断，如果进一步检查发现外周血Lym%增高、变异淋巴细胞比例>10%、血嗜异凝集试验(＋)则可确诊，应给予患者耐心解释消除其疑虑，辅以对症退热治疗，嘱咐患者休息即可。
因为抗病毒治疗无效，无需抗病毒治疗。同时绝大多数IM预后良好，仅在非常少数患者可能并发脾脏破裂严重并发症，一般不主张给予糖皮质激素治疗。
2．对于临床不典型的IM，需要有的放矢地进行鉴别诊断：
虽然CMV、HIV是"传染性单核细胞增多"的少见病因，但其临床治疗和转归和IM存在不同，因此对于临床表现类似IM，但血嗜异凝集试验阴性的患者应进行CMV抗体或核酸检测，如果询问流行病学史时发现存在感染HIV的危险因素，如静脉吸毒史、无保护的性接触史(包括同性和异性性接触)等，还应留取血液标本送至有条件的医疗机构进行血HIV RNA或p24抗原检测。
3．淋巴细胞亚群用于鉴别EBV、HIV原发感染的辅助作用：
由于受到传统社会、文化背景等多种因素的影响，在病史采集中准确而真实地询问HIV感染相关危险因素有时候非常困难，而受到资源限制已开展血HIV RNA或p24抗原检测的医疗和疾病控制机构有限，面对上述问题，我们在临床实践中发现初步的外周血淋巴细胞亚群检测对于初步鉴别EBV、HIV原发感染具有一定的辅助作用。在EBV、HIV的原发性感染中，发病机制和所导致的机体免疫反应改变不同，其外周血淋巴细胞亚群变化存在也不同。CD3＋CD8＋ T淋巴细胞绝对计数在两种病毒的原发感染时均增高，CD3＋CD4＋ T淋巴细胞绝对计数在HIV原发感染中几乎无一例外均显著减少，EBV原发感染中常正常，借此可以初步判断是否存在HIV原发感染的免疫反应改变，从而指导我们下一步深入检查必要性的判断。因为许多基层医院已开展外周血CD4、CD8亚群检查，不妨可以利用此项结果的发现初步进行分析，对于仍然怀疑HIV原发感染的患者应尽最大可能行HIV相关特异检测，以明确诊断。
总之，在内科门诊就诊的急性发热伴"传染性单核细胞增多"患者的病因常由急性EBV、CMV、HIV等病毒感染导致，虽然基层医院存在缺少复杂化验检查设施的不足，但经过仔细的病史采集和体格检查，结合常规的化验检查可以进行初步的鉴别诊断。从而，对于典型的IM，及时给予患者正确的宣教、对症处理、安排后续随诊观察，以减轻其因不必要的焦虑、频繁就医、接受过度有创性检查和抗菌药物滥用等引发的不良后果。对于非EBV引起的传染性单核细胞增多综合征，及时根据其流行病学史特点，决定是否安排其接受进一步检查，以尽快确诊，减少漏诊一些重要病毒的急性期感染。
引用: 谢静, 王焕玲. 年轻患者急性发热应重视单核细胞增多症的鉴别诊断 [J] . 中华内科杂志,2015,54 (10): 887-888.
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